PTPN zostało powołane do życia 12 stycznia 1857 r., pierwotnie pod nazwą: „Towarzystwo Przyjaciół Nauk Poznańskie”. W zamierzeniu twórców miało być krokiem do powołania w Poznaniu uniwersytetu, jednakże wielokrotne prośby mieszkańców regionu do władz pruskich były odrzucane, pomimo wsparcia udzielanego nawet przez pruskie władze miasta (m.in. nadburmistrza Eugena
Naumana). Ostatecznie powołana Akademia Królewska rozpoczęła działalność dopiero w 1903 r.

Wśród założycieli Towarzystwa znalazły się 42 osoby, w tym zarówno ludzie nauki, jak historyk i językoznawca dr Kazimierz Szulc czy językoznawca ksiądz Franciszek Ksawery Malinowski, jak i ziemianie w postaci hr. Tytusa Działyńskiego i hr. Rogera Raczyńskiego. Pierwszym prezesem został hr. August Cieszkowski, a prezesem honorowym – arcybiskup gnieźnieński i poznański, Leon Przyłuski. Wzorem dla PTPN było istniejące w latach 1800-1831 Towarzystwo Przyjaciół Nauk w Warszawie. Zgodnie ze statutem przyjętym na spotkaniu założycielskim celem Towarzystwa miało być pielęgnowanie nauki i umiejętności w języku polskim, ale też: publikacja, gromadzenie, wydawanie źródeł i materiałów dotyczących historii Polski, tłumaczenie wybitnych pisarzy, przedruki klasyki piśmiennictwa polskiego, gromadzenie biblioteki oraz zbiorów muzealnych. Ówczesna dewiza PTPN: „unguibus et rostro” (łac. „pazurami i dziobem”) odnosiła się do metod koniecznych dla obrony polskiej kultury i nauki. Towarzystwo w zamierzeniu nie chciało mieszać się w sprawy polityczne, aczkolwiek wiele jego inicjatyw nosiło znamiona prowokacji politycznej – jak np. przyjęcie za jednostkę monetarną, w jakiej miano płacić składkę członkowską, złotego polskiego zamiast obowiązującego w Prusach talara. Źródłem utrzymania PTPN, oprócz wspomnianych składek (24 złp rocznie), były także nabywane przez Towarzystwo papiery wartościowe oraz darowizny zarówno ze strony osób prywatnych, takich jak Maciej Mielżyński czy Roger Raczyński (który udostępnił pomieszczenie w gmachu Biblioteki Raczyńskich), jak i od władz miasta. Wskutek interwencji władz pruskich dość szybko zakazano członkostwa w PTPN czynnym nauczycielom, dlatego też wielu z nich zasilało szeregi Towarzystwa po przejściu na emeryturę, bądź po utracie prawa do kontynuowania kariery gimnazjalnej, wynikłej np. z działalności konspiracyjnej.

Pomimo tych niesprzyjających okoliczności, liczba członków stale rosła. Jak celnie zauważył historyk Lech Trzeciakowski – trudno byłoby znaleźć wybitną osobistość w Wielkopolsce, która by nie należała do PTPN. W gronie członków znajdowali się chociażby przyszli twórcy Uniwersytetu Poznańskiego, tacy jak chociażby lekarz, Heliodor Święcicki (zresztą pierwszy rektor Uniwersytetu) czy archeolog, Józef Kostrzewski. W 1911 r. przyjęto z kolei pierwszą kobietę – lekarkę Janinę Żniniewicz. Do PTPN należały także osoby z innych zaborów, m.in. malarz Jan Matejko (członek honorowy), pisarz i historyk Józef Ignacy Kraszewski czy historyk i profesor Uniwersytetu Jagiellońskiego – Michał Bobrzyński.

Pod względem organizacyjnym PTPN dzieliło się na wydziały. Początkowo były to Wydział Przyrodniczy oraz Wydział Nauk Historycznych i Moralnych. Z czasem stworzono Wydział Lekarski, a także Wydział Teologiczny oraz Wydział Techniczny. Organem wydawniczym były „Roczniki Towarzystwa Przyjaciół Nauk Poznańskiego” ukazujące się od 1860 r. Pierwszym redaktorem naczelnym był Władysław Niegolewski (syn Andrzeja, znanego z udziału w szarży w wąwozie Somosierra). Wydawano również inne czasopisma w postaci „Nowin Lekarskich” czy „Zapisków Archeologicznych Poznańskich”. Nawiązywano również kontakty z innymi ośrodkami naukowymi m.in. z Berlina, Petersburga czy Pragi.

W ramach działalności PTPN organizowano wykłady popularyzujące naukę, starano się także tworzyć i rozbudowywać zbiory powołanej w 1857 r. biblioteki – w 1882 r. liczyła ona ok. 60 tys. tomów, a w 1907 r. – ok. 110 tys. tomów. W zasobach Towarzystwa znajdowały się także liczne zbiory archeologiczne, przyrodnicze, etnograficzne, numizmatyczne czy dzieła sztuki. Dużą ich część stanowiły dary, a jednym z największych ofiarodawców był Seweryn Mielżyński, który to przekazał PTPN swoje kolekcje sztuki obejmujące między innymi zbiory odkupione od Edwarda Rastawieckiego oraz należącą do Mielżyńskich Galerię Miłosławską, a także zbiory archeologiczne i numizmatyczne – dlatego też zgromadzone zbiory otrzymały nazwę Muzeum Mielżyńskich. Również z fundacji Seweryna Mielżyńskiego PTPN otrzymało swoją siedzibę zaprojektowaną przez Zygmunta Gorgolewskiego, którą wybudowano w latach 1874-1881. Mieściła się tam biblioteka, ekspozycja muzealna i sala posiedzeń, z kolei mieszkania, stanowiące znaczną część gmachu, były przeznaczone na wynajem, by w ten sposób pokryć koszty utrzymania siedziby. Dzięki obszernej siedzibie organizacja stała się rzeczywistym kulturalnym, naukowym i muzealnym liderem Wielkopolski. W latach 1908-1909 kompleks dzięki ofiarności poznaniaków, a szczególnie Romana Plewkiewicza, został rozbudowany przez znanego architekta Rogera Sławskiego (zresztą członka PTPN), który do dwóch starych oficyn dodał dwie nowe oraz gmach od ulicy (obecnie noszącej imię Seweryna Mielżyńskiego). W tym stanie prezentuje się siedziba PTPN do dzisiaj.

Poszczególne skrzydła, otaczające środkowy dziedziniec o nieregularnym kształcie, zostały wzniesione na rzucie prostokątów o różnych wymiarach. Ich bryły są prostopadłościenne, o zróżnicowanej wysokości (wyższe po stronie zachodniej i południowej). Budynek frontowy jest nakryty dachem czterospadowym, krytym dachówką, pozostałe skrzydła – dachami płaskimi lub dwuspadowymi. Częściowo boniowane elewacje skrzydeł wewnętrznych posiadają zróżnicowaną dekorację utrzymaną w stylu neorenesansowym i neobarokowym, z dominującymi motywami półkoliście zamkniętych arkad i wysokich otworów okiennych w części zachodniej oraz pilastrów w części północnej. Na osi pochodzącego z dwóch etapów budowy skrzydła północnego znajduje się monumentalny, dwukondygnacyjny portal z płytkim balkonem na piętrze, zwieńczony trójkątnym frontonem. Najbardziej okazała jest fasada skrzydła frontowego o formach neorenesansowych i neobarokowych. Elewacja jest pięciokondygnacyjna i siedmioosiowa, zwieńczona trójkątnym frontonem o wydatnym, gierowanym gzymsie, flankowanym parami wazonów. W kondygnacji boniowanego parteru dominują szerokie, półkoliście zamknięte otwory okienne, zwieńczone pozornymi klińcami. Podziały pionowe wyznaczają monumentalne pilastry w wielkim porządku, łączące drugą i trzecią kondygnację, a poziome – gzymsy kordonowe. Prostokątne otwory okienne posiadają zróżnicowane obramienia w formie prostych profili zwieńczonych pozornymi klińcami oraz okazałych trójkątnych i półowalnych przerwanych frontonów. Pary prostokątnych okien najwyższej kondygnacji rozdzielają spłaszczone spływy wolutowe. Dominantą kompozycyjną fasady jest monumentalny, dwukondygnacyjny portal na osi, ujęty przyściennymi filarami i zwieńczony przerwanym frontonem, ujmującym środkowe okno drugiego piętra, flankowane spływami wolutowymi i zamknięte od góry przerwanym przyczółkiem z kartuszem herbowym. Na elewacjach wewnętrznych znajdują się liczne tablice pamiątkowe i medaliony związane m. in. z historią towarzystwa oraz poświęcone zasłużonym dla niego osobistościom, takim jak August Cieszkowski, Heliodor Święcicki, Józef Kostrzewski.

Po odzyskaniu niepodległości Towarzystwo zmieniało powoli swój charakter, z instytucji naukowej (której miejsce zajął uniwersytet, z pierwszym rektorem ówczesnym prezesem PTPN H. Święcickim) stając się korporacją akademicką. PTPN przekazało również większość swoich zbiorów do Muzeum Wielkopolskiego (obecnie Muzeum Narodowe w Poznaniu) i Muzeum Przyrodniczego (ponadto zbiory archeologiczne przeniesiono do Muzeum Archeologicznego powołanego w latach sześćdziesiątych XX w.). W czasie II wojny światowej zginęło ponad stu członków PTPN, zaś rozproszeniu i częściowemu zniszczeniu uległ księgozbiór biblioteki, zniszczone zostało także archiwum, a gmach Towarzystwa został zdewastowany.

Po wojnie jako pierwsza, 16 maja 1945 r. wznowiła działalność Komisja Historyczna PTPN. Przystąpiono równolegle do odbudowy struktur, wracając do badań naukowych, a także wydawano prace naukowe, prowadząc równolegle działania popularyzatorskie i odtwarzając zbiory biblioteczne. W okresie PRL PTPN nadal skupiało wybitnych poznańskich uczonych, m.in. w tym okresie na jego czele stali historycy Kazimierz Tymieniecki i Gerard Labuda czy ekonomista Zbigniew Zakrzewski. Wobec nieprzychylnego stosunku ówczesnych władz PTPN utraciło część majątku, odzyskanego po zmianach 1989 r. – co mimo obcięcia dotacji państwowych, pozwoliło na uzyskanie podstaw finansowych do kontynuowania pracy Towarzystwa, które funkcjonuje do dzisiaj. Dzięki temu od ponad 160 lat PTPN odgrywa ważną rolę w świecie poznańskiej nauki, co miało szczególne znaczenie zwłaszcza w okresie zaborów. Jak celnie zauważył L. Trzeciakowski: „W ciągu swego wieloletniego istnienia stworzyło [Towarzystwo] nie tylko wśród elit przekonanie o potrzebie uprawiania i popularyzacji nauki. Z jego grona wyrośli wybitni uczeni i organizatorzy nauki, którzy podjęli dzieło erygowania uniwersytetu. (...) Pamiętać trzeba, że właśnie Poznańskie Towarzystwo Przyjaciół Nauk, działając w skrajnie trudnych warunkach zaboru, w codziennej walce o utrzymanie odrębności narodowej podkreślało konieczność nie tylko istnienia świetnie prosperujących organizacji ekonomicznych i oświatowych, ale tworzenia nieprzemijających wartości intelektualnych. “